Rumah sakit ini berdiri sejak tahun 1948 dan sejak saat itu terletak di satu alamat yang sama yaitu di jalan dr. Cipto. Karenanya rumah sakit Panti Wilasa juga dikenal sebagai Rs Pantiwilasa dr Cipto yang sekarang ini menjadi rumah sakit besar dan lengkap di Semarang. Bagi warga Semarang, pasti sudah sering mendengar mengenai RS Panti Wilasa yang saat ini semakin besar dan lengkap untuk memberikan pelayanan kesehatan terbaik bagi warga Semarang dan Jawa Tengah.

Pada awal berdirinya yaitu tahun 1948, RS Panti Wilasa tentu belum sebesar sekarang. Pada saat itu rumah sakit masih berupa ide untuk mendirikan bangunan klinik bersalin bagi warga sekitar. Ide tersebut datang dari pekerja Zending di Semarang yaitu Zr. N. G. De Jonge dan P. H. Van Eyk yang merupakan warga negara Belanda. Dari ide tersebut, dibentuklah panitia pendirian klinik dengan ketuanya yaitu Ds. R. Soehardi Hadipranowo. Pada tahun 1949, Zr. A. J. Heidema datang dari kerajaan Belanda untuk memimpin klinik yang nantinya akan berdiri tersebut.

Tanggal 19 Januari 1950 diresmikanlah RS Panti Wilasa yang memiliki arti Rumah Kawilasan atau belas kasih yang berfungsi sebagai klinik bersalin dengan kapasitas rawat 13 tempat tidur dan 18 karyawan. Tahun 1952, Panti Wilasa memanggil seorang dokter lagi dari Belanda untuk bekerja di RS Panti Wilasa yaitu Dr. G. J. Dreckmeier. Tahun 1956, RS Panti Wilasa membuka poliklinik untuk anak-anak dan sebuah lembaga pendidikan untuk para pembantu bidan. Di sini, rs Panti Wilasa memberikan pendidikan pada masyarakat sekitar yang ingin bekerja sebagai pembantu bidan di rumah sakit maupun di luar rumah sakit. Tahun 1967, RS Panti Wilasa juga telah memiliki poli khusus untuk menangani masalah Keluarga Berencana.